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    我国科学家在亨廷顿病研究领域取得重要进展

    日期 2017-09-07   来源:生命科学部   作者:张洪亮 殷文璇 杜生明  【 】   【打印】   【关闭

      在乐虎国际娱乐自然科学基金项目(项目编号:31422024, 91649105, 31371421, 31601105)等资助下,复旦大学鲁伯埙课题组在亨廷顿发病机制方面取得重要进展。相关研究成果以“A Toxic Mutant Huntingtin Species is Resistant to Selective Autophagy”(一种对选择性自噬抵抗的毒性变异亨廷顿蛋白构象种类)为题,于2017年9月4日在线发表在Nature Chemical Biology上。论文链接为http://dx.doi.org/10.1038/nchembio.2461。

      亨廷顿病是四大神经退行性疾病之一,主要病因是亨廷顿蛋白(HTT)的变异。变异HTT(mHTT)包含一段过长的多聚谷氨酰胺序列(polyQ),当其长度超过了一定阈值(36个Q)则会导致疾病。有研究表明,疾病蛋白降解速率与其神经毒性呈显著的负相关,即降解越慢,毒性越大。蛋白的构象很可能影响其降解速率,而同一细胞不同的降解速率则表征不同的蛋白构象。mHTT的可溶性单体是否会通过“错误折叠”产生多种不同的构象(多态性),进而产生不同的毒性并导致疾病,是揭示亨廷顿病发病机制的关键。目前结构生物学的手段无法在非变性条件下解析特定目标蛋白的精细结构,更加无法进一步证明各种构象的功能(毒性)差异。鲁伯埙课题组巧妙利用点击化学与均相时间分辨荧光手段研究mHTT蛋白的不同构象与降解速率的联系,对mHTT的多态性和毒性进行研究。课题组建立了蛋白降解速率测量方法CH-chase,并成功利用该方法在亨廷顿病患者的细胞样品中检测了不同polyQ抗体所识别的不同构象的mHTT的可溶性单体的降解速率。课题组发现polyQ抗体3B5H10所识别的mHTT构象的降解速率明显低于其他抗体所识别的构象的降解速率,从而直接证明不同polyQ类型的存在。课题组进一步在亨廷顿病患者大脑组织和细胞中发现,上述可被3B5H10识别的构象无法被选择性自噬降解,从而降解速率减缓,并导致较高毒性。该研究揭示了mHTT的polyQ构象存在“多态性”,导致构象依赖的不同的降解速率,进而产生不同的毒性,从而解释亨廷顿病的发病机制。

      该发现刷新了对亨廷顿病发病机制的认识,在其他的神经退行性疾病中,也可能存在类似机制。因此可能提供治疗神经退行性疾病的新思路:例如可寻找化合物促进致病蛋白从慢速降解的构象转变为快速降解的构象,从而达到治疗疾病的目的。该发现也揭示了选择性自噬比既往认识的更具选择性,即不仅能识别特定的蛋白进行降解,还能识别同一蛋白的不同构象。

    图. 由于对选择性自噬的抵抗性,具有过长的多聚谷氨酰胺序列(polyQ)的变异亨廷顿蛋白中被抗体3B5H10所识别的蛋白构象种类降解速度更慢,毒性更强




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